Неподтвержденность информации о «хороших» инсулинах. Часть 3

Неподтвержденность информации о «хороших» инсулинах. Часть 3

23.11.2018 10:06:56

Суперчеловек?

Так как в настоящее время инсулин можно использовать практически по своему усмотрению, люди имеют безпрецедентную возможность ускорить собственную молекулярную эволюцию. Надежда возлагается на три преимущества аналогов: во-первых, медленная резорбция и относительно более медленное начало действия растворимого инсулина приводили к сильному повышению уровня глюкозы в крови после каждого приема пищи и значительному падению уровня глюкозы перед следующим приемом пищи.

Во-вторых, инсулин промежуточного действия не позволял достичь стабильного естественного уровня циркуляции инсулина; при приеме на ночь пик активности наступал слишком быстро, вызывая ночную гипогликемию, и спадал слишком быстро, вызывая быстрое падение уровня глюкозы в крови перед завтраком.

В-третьих резорбция инсулина происходила неравномерно, что приводило к не поддающимся прогнозированию колебаниям при контроле глюкозы. Аналоги инсулина с высокой скоростью резорбции должны были решить первую проблему, а улучшенный инсулин длительного действия позволял решить остальные.

Повышение скорости резорбции инсулина

Хитрость состояла в том, чтобы внести изменения, которые позволят сократить аутоагрегирующие особенности молекулы, не влияя на ее биологическое действие. Инсулин AspBlO, разработанный компанией Ново Нордиск, занимал лидирующее место до тех пор, пока в процессе токсикологических исследований у подопытных крыс не были обнаружены опухоли молочных желез. Таким образом, инсулин Лизпро (lispro) (Лилли) стал первым аналогом, который вышел на рынок., за которым вскоре последовал инсулин Аспарт (Aspart) (Ново Нордиск).

Кампания по организации и стимулированию сбыта быстродействующих аналогов инсулина опиралась на удобство использования. Приводился аргумент, что для максимального контроля глюкозы обычный инсулин необходимо вводить за 40 минут до еды (что редко указывалось в литературе), в то время как быстродействующие аналоги можно вводить непосредственно перед едой. Это привело к логическому расхождению во мнении врачей-клиницистов, несколько исследований продемонстрировали, что контроль постпрандиальной глюкозы улучшается посредством соблюдения интервала между введением инсулина и приемом пищи, но ни одно из исследований не показало, что при этом оказывалось влияние на полный контроль.

Разрешительные органы были убеждены, что слепые сравнения неосуществимы или даже неэтичны из-за этих временных различий, не принимая во внимание тот факт, что большинство пациентов, принимающих стандартный инсулин, вводят инсулин незадолго до еды.

Единственное двойное слепое исследование продемонстрировало лучший контроль постпрандиальной гликемии при использовании аналога, и лучший контроль препрандиальной гликемии при введении обычного инсулина; после введения аналога была зафиксирована меньшая ночная гипогликемия, но HbAlc оставался на прежнем уровне, и пациенты не могли определить разницу.

Подобная картина была получена при проведении массы не слепых исследований; значения постпрандиальной глюкозы уменьшались, в то время как значения препрандиальной глюкозы и глюкозы натощак увеличивались. В результате, гипогликемия в ночное время возникала немного реже, но общая разница между уровнем гипогликемии была незначительной, а различие между уровнями HbAlc было практически неопределяемым.

Инсулиновые смеси

Инсулиновые смеси сохраняют сильные позиции на рынке инсулина для контроля сахарного диабета 2 типа; производители незамедлительно предложили эквиваленты быстродействующих аналогов инсулина.

Как и следовало ожидать, несколько проведенных клинических исследований продемонстрировали улучшение контроля постпрандиальной глюкозы после инъекции и незначительное уменьшение гипогликемии в ночное время, однако полный контроль оставался таким же, как и при введении традиционных инсулиновых смесей.

Аналогичным образом, при определённых условиях смеси аналогов действовали также, как и аналоги инсулина длительного действия, как правило, обеспечивающие недостаточный контроль, но очевидное предположение, что при сходных обстоятельствах смеси человеческого инсулина будут действовать с таким же успехом, похоже, не было учтено. Главное логическое обоснование использования смесей аналогов инсулина состоит в том, что пациент может с чистой совестью делать инъекцию непосредственно перед едой.

Продление действия инсулина

С помощью наблюдения, что значения препрандиальной глюкозы увеличиваются при использовании быстродействующих аналогов инсулина, возникла идея замещения улучшенного базального инсулина. Первым биосинтетическим препаратом длительного действия, который предполагалось выпустить на рынок, был проинсулин, молекула которого близка по структуре к молекулам человеческого тела и, который выводится из организма гораздо медленнее инсулина.

Первоначальные исследования казались многообещающими, но учащение случаев сердечно-сосудистых заболеваний убедило компанию Лилли прекратить дальнейшие разработки; Ново Нордиск исследовали принцип инсулина, который оставался бы растворимым в пробирке даже в форме кристаллов при значении pH как в подкожной клетчатке и, таким образом, замедлял собственную резорбцию, и предложили собственный инсулин NovoSol Basal, однако отказались от него вследствие малой эффективности из-за разрушения инсулина при подкожном введении. Хёхст (сейчас Санофи-Авентис) преодолел практические ограничения этой концепции и вышел на мировой рынок с инсулином гларгином (glargine).

Главным коммерческим лозунгом гларгина было то, что он является единственным аналогом инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Хотя не существует такого понятия, как беспиковая резорбция, этот лозунг обеспечил текущий объем продаж на уровне 1.6 миллиардов Евро в год и годовой прирост в 37%. Как и в случае с аналогами кратковременного действия, не проводились никакие двойные слепые исследования на том основании, что НПХ и гларгин можно легко различить визуально, НПХ – мутный, а гларгин – прозрачный.

И, в то время как, открытые клинические исследования гларгина 'treat-to-target' («Лечение до цели») помогли понять, что необходимо неустанно стремиться к достижению целевых показателей глюкозы в плазме натощак, для того чтобы добиться максимальной эффективности гликемического контроля, в проведенных исследованиях фактические преимущества гларгина по сравнению с НПХ ограничивались уменьшением гипогликемических состояний (особенно в ночное время), на 15-20%. Так как исследования показали, что более 70% пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, вообще не испытывают гипогликемии, преимущества гларгина оказались минимальными.


Авторы: Ф. Холлеман, E. A. M. Гейл
facebook